Lo scontro con un potente stregone fa sì che Dean perda la memoria. Una non più insolita alleanza con Rowena ed una complessa caccia all'uomo condurrà i Winchester ad una celebre famiglia di streghe che possiede uno dei Grimoire più potenti di sempre.
Castiel deve fare i conti con i fantasmi del suo passato. Una misteriosa donna sta uccidendo diversi angeli, ma, nel tentativo di fermarla, Sam e Dean scopriranno che ciò che si cela dietro le sue azioni è molto più controverso di quello che sembra.
Sam e Dean sono tenuti prigionieri in un luogo sperduto e decidono di elaborare un piano piuttosto inusuale per poter evadere. Nel frattempo, Mary e Castiel decidono di allearsi con i Men Of Letters britannici per poter metter in salvo i Winchester.
Lucifero è alla ricerca del potere assoluto sulla Terra, ma col tempo riuscirà ed elaborare un piano potenzialmente distruttivo in ogni suo aspetto. Nel frattempo, Sam e Dean sono alla ricerca di un piano per fermare il loro acerrimo nemico.
Lucifero sfrutta la popolarità di Vince Vincente per sfogare la propria furia omicida, ma i Winchester sono pronti a fermarlo. Le cose non andranno come previsto, ma Lucifero rivelerà finalmente la causa del proprio dolore.
In seguito alla morte di un celebre cacciatore, gran parte della comunità si riunisce per onorare il suo operato. Un demone si nasconde tra loro ed inizia a possedere ciascuno dei cacciatori. La presenza di Mary complica ulteriormente la situazione, ma sarà proprio lei a risollevare le sorti della situazione.
Ellie è una lontana discendente di Adolf Hitler, ma è inconsapevole di questo particolare grado di parentela. I membri della Thule Society hanno bisogno di lei per riportare in vita il proprio eroe, ma Sam e Dean cercheranno di impedirlo.
Sam e Dean iniziano ad investigare su degli strani omicidi, ma ciò li porterà a conoscere una strana famiglia che ha deciso di eliminare ogni tipo di rapporto con il mondo intero. La religione sembrerebbe giocare un ruolo chiave nella vita della famiglia, ma la verità che si cela dietro l'apparenza è molto pericolosa.
I Winchesters lavorano ad un nuovo caso, ma ciò porta Mary a riflettere sulla sua presenza nel mondo terreno. Perché la donna non riesce ad essere felice di questa seconda possibilità che le viene data? Nel frattempo Crowley e Castiel uniscono le forze e vanno alla ricerca di Lucifero.
Toni è disposta a tutto pur di ottenere le risposte che cerca e la tortura dei due Winchester ne è la prova. La presenza di Mary si rivela la carta vincente per salvare la situazione, ma i Men Of Letters britannici non hanno alcuna intenzione di arrendersi.
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